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GLP-1RA：胰島β細胞的“看護者”。

撰文：一條錦鯉

審核各人：洪天配教導

近日，第二十一屆北大糖尿病論壇已在北京落下帷幕。大會邀請函提倡：“2025年是胰高血糖素樣肽-1受體痛快劑（GLP-1RA）臨床應用的20周年，GLP-1關系療法茁壯發展，臨床商議憑證趕快積聚，發展速率已特出歷史上任何一種糖尿病治療藥物。”因此，圍繞GLP-1的學術闡發成為了本次大會的要緊議題。值此嘉會，北京大學第三病院洪天配教導與咱們共享了GLP-1RA改善胰島β細胞功能、促進糖尿病動物模子以及東談主類胰島β細胞再生的商議憑證。

洪教導現場會議圖

GLP-1的發現與應用

1964年Elrick和Mc Intyre兩個商議團隊同期發現口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用顯赫高于靜脈輸注葡萄糖，此即“腸促胰素效應“，這意味著胰島β細胞除了吸收葡萄糖的徑直刺激除外，攝入葡萄糖等養分物資后還不錯刺激腸談內分泌細胞分泌腸源性激素，進而障礙促進胰島β細胞分泌胰島素，該機制在血糖調控中演出了相配要緊的扮裝。自后，科學家接踵發現了葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1。由于GLP-1較早發現了拮抗劑，故商議GLP-1較GIP更有藥理學上風，因此基于GLP-1靶點的藥品研發進展也更快。

GLP-1是由胰高血糖素原通過

Psck1/3編碼 的 激素原改變酶 1/3 （PC 1/3 ）在小腸L細胞中剪切后產生的一種 腸談 激素。連年來的 商議還顯現 ，胰島α細胞在特定要求下雷同也可產生GLP-1。此外 ， GLP-1在機體內可被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，這亦然為什么要開采GLP-1RA或DPP-4扼制劑的原因。

圖1：GLP-1的產生

艾塞那肽和利拉魯肽是較早獲批的兩款GLP-1RA。臨床商議顯現，艾塞那肽可促進2型糖尿病（T2DM）患者的第1時相和第2時相胰島素分泌[1]，指示其可改善胰島b細胞功能。雷同，利拉魯肽可升高穩態模子評估的β細胞功能指數（HOMA-b）、縮短胰島素原/胰島素比值[2]。胰島素是由胰島素原經PC1/3和PC2剪切加工而來的，該比值縮短反應了胰島β細胞功能得回改善。機制商議進一步闡明，利拉魯肽可通過激活GLP-1受體（GLP-1R）偏執下流的cAMP-PKA信號通路促進胰島素原剪切、改善β細胞功能，從而改善血糖適度。

圖2：GLP-1RA獲批上市進程

GLP-1RA可促進胰島β細胞功能再生

2002年一項發表在

Diabetes上的商議 [3] 顯現：與溶媒對照組比較，誕生后7日 齡 T2DM模子GK大鼠吸收艾塞那肽治療5天后，胰島β細胞數目顯赫加多。這亦然學界提倡GLP-1可促進胰島β細胞再生最早的 商議憑證 之一。

圖3：艾塞那肽可促進T2DM大鼠胰島β細胞再生

1959年，Unger教導提倡“糖尿病是一種雙激素疾病”科學假說，即：僅胰島素分泌極度尚不及以激發糖尿病，其中還需要有胰高血糖素的參與。

基于該假說，先后有商議者投身于胰高血糖素受體（GCGR）拮抗劑的研發。在吸收胰島素治療的1型糖尿病（T1DM）患者中開展的I期[4]和II期[5]臨床捕快顯現：GCGR單抗可減少T1DM患者胰島素用量、改善血糖適度，且不顯著加多低血糖風險。洪天配教導團隊也將GCGR單抗用于T1DM和T2DM小鼠的動物實驗[6,7]，以探究其藥理作用。末端顯現：GCGR單抗可顯赫加多T1DM小鼠和T2DM小鼠的胰島β細胞總量，指示其可促進β細胞再生；譜系示蹤時期進一步揭示GCGR單抗促進β細胞再生的旅途包括促進α細胞向β細胞轉分化、指導胰腺內分泌前體細胞分化為β細胞、促進β細胞增殖、扼制β細胞去分化等。

圖4：GCGR單抗可加多T1DM小鼠的α和β細胞數目

圖5：GCGR單抗可加多T2DM小鼠的α和β細胞數目

圖6：GCGR單抗促進T2DM小鼠β細胞再生的路線

在后續的商議[7]中，商議者還發現GCGR單抗可促進胰島α細胞產生GLP-1，何況胰腺旁分泌的GLP-1/GLP-1R信號參與介導GCGR單抗所致的胰島β細胞再生。

2020年，洪天配教導團隊還發現SGLT2扼制劑達格列凈梗概促進T2DM小鼠胰島β細胞再生[8]。商議者通過譜系示蹤時期闡明達格列凈除了可促進α細胞向β細胞轉分化并促進β細胞增殖外，還能指導胰腺內分泌前體細胞分化為β細胞。商量作用機制方面，洪教導坦言得回了海外同業的啟發。該同業旁邊另一種SGLT2扼制劑魯格列凈攪擾的小鼠血漿行為要求培養基科罰小鼠和東談主類的原代胰島，發現不錯顯著刺激β細胞的增殖，指示血漿中的輪回因子可能在內部演出要緊的介導作用。

在此基礎上，洪教導團隊[9]進一步開展多組學分析，發現達格列凈可顯赫改善db/db小鼠色氨酸代謝關系血漿代謝物，進一步分析腸談菌群和腸談菌群代謝居品，闡明達格列凈能改善db/db小鼠色氨酸代謝關系菌群代謝物。隨后，旁邊達格列凈攪擾后小鼠的糞菌移植、L-色氨酸補充、達格列凈區分攪擾T2DM小鼠，何況通過添加GLP-1R拮抗劑或胰腺特異性敲除Glp1r阻斷GLP-1信號，商議者闡明了腸談菌群-色氨酸代謝-GLP-1軸可參與介導達格列凈促進胰島β細胞再生。

要而言之，GLP-1/GLP-1R信號在T1DM和T2DM動物模子的胰島β細胞再生中闡揚要緊的介導作用。

GLP-1RA促進東談主類胰島β細胞再生的憑證

2020年發表在

Sciience要緊子刊上 的一項商議顯現 ： GLP-1RA與雙特異性酪氨酸磷酸化改變激酶1A（DYRK1A）扼制劑聚會攪擾可促進時時和T2DM東談主類原代胰島β細胞增殖。2024年，該 商議團隊 又發表了體內實驗的最新 遵守 [10] 。領先商議者將東談主類胰島移植給血糖時時小鼠，末端顯現：該聚會治療 決議 可促進東談主類胰島移植物β細胞增殖和加多β細胞體積、增強東談主類胰島素分泌，進而 改善 小鼠糖耐量。隨后，商議者將東談主類胰島移植給鏈脲佐菌素指導 的 T1DM小鼠，末端顯現：GLP-1RA與DYRK1A扼制劑聚會治療雷同 也 可使東談主類胰島移植物的β細胞體積加多、東談主類胰島素分泌反應 增強， 從而使T1DM小鼠血糖 縮短 、糖耐量改善。

此外，旁邊移植東談主類胰島的血糖時時小鼠模子，商議者進一步比較不同時間點驅動該聚會治療的攪擾效果。末端顯現：移植東談主類胰島后立即驅動該聚會治療1周，可使東談主類胰島移植物β細胞體積加多4~7倍；而在移植后4周（即胰島移植物完成再血管化后）驅動該聚會治療3個月，β細胞體積僅加多3~4倍，指示早期使用該聚會治療決議具有更顯赫的上風。

要而言之，在離體實驗和體內商議中，GLP-1RA與DYRK1A扼制劑聚會攪擾均可促進東談主類胰島β細胞再生，指示該聚會治療決議具有淡雅的臨床改變遠景。

回首

臨了，洪教導回首了GLP-1RA對胰島β細胞的多重保護作用：

改善β細胞功能方面：GLP-1RA可促進胰島素原合成、增強其剪切加工為胰島素、促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌。

加多β細胞數目方面：（1）GLP-1RA可通過刺激β細胞增殖、促進α細胞向β細胞轉分化、指導胰腺內分泌前體細胞分化為β細胞，從而加多β細胞數目；（2）GLP-1RA還可通過扼制β細胞去分化、遏制β細胞棄世，從而減少β細胞丟失。

各人簡介

洪天配教導

北醫三院內分泌科主任、教導、主任醫生、博士生導師。

擔任中國醫生協會內分泌代謝科醫生分會候任會長、中華醫學會內分泌學分會副主任委員、北京醫學會糖尿病學分會（第7屆）主任委員、北京醫學會內分泌學分會（第7屆）主任委員等。

擔任

Diabetology & Metabolic Syndrome副主編，中華糖尿病雜志、中華內分泌代謝雜志等6個期刊的副總編。牽頭制訂中華東談主民共和國衛生行業步地《糖尿病篩查和會診》。

主要商議標的是糖尿病基礎與臨床商議、干細胞分化商議等。

先后負責過國度級和省部級科研課題30余項，包括國度臨床重心專科設立面目1項、國度當然科學基金9項（面上頭目7項、重心面目1項、緊要商議貪圖1項）、國度重心研發貪圖面目1項等。

JAMA、Diabetologia、Diabetes、Metabolism、EBioMedicine等著名期刊發表SCI論文100余篇，中語中樞期刊發表論文400余篇。

獲國之名醫-超卓成就獎等榮譽。

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參考文件：

[1].Fehse F, et al. J Clin Endocrinof Metab 2005; 90(11):5991-5997.

[2].Zinman B, et al Diabeles Care 2009; 32(7):1224-1230.

[3].Tourrel C, et al. Diabetes 2002; 51(5):1443-1452.

[4].Pettus J, et al. Diabetes Obes Metab 2018; 20(5):1302-1305.

[5].Pettus J. et al. Nat Med 2022; 28(10):2092-2099.

[6].Wei R, et al. iScience 2019; 16:326-339.

[7].Wei T, et al. Diabetes 2023; 72(5):599-610.

[8].Wei R, et al. Metabolism 2020; 111:154324.

[9].Jiang Y, et al. Diabetes 2024; 73(6):926-940.

[10].Rasselot C, et al, Sci Transl Med 2024; 16(755);eadg3456.

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